个体是否患有自闭症或ADHD等神经发育障碍,以及该疾病的严重程度取决于遗传变化,而不是单一的假定致病突变。由宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导的一项新研究表明,人类基因组中罕见突变的总量 - 缺失,重复或DNA序列的其他变化 - 可以解释为什么患有疾病相关突变的个体会有很大差异。症状。一篇描述这项研究的论文今天发表在“医学遗传学”杂志上。

“基因测序工具可以揭示人类基因组中的大量突变,但诊断通常侧重于将一个主要突变确定为疾病的原因,”宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学和人类学副教授Santhosh Girirajan说。该论文的高级作者。“然而,这种策略并不能解释为什么许多具有相同原发突变的个体具有非常不同的特征或症状。例如,当父母和孩子具有相同的原发突变但只有孩子患上这种疾病时。我们的工作揭示了原发性突变可能使一个人对一种疾病敏感,但基因组中其他地方的其他突变的数量实际决定了该人的认知能力和发育特征。“

该研究小组考虑了包含两种已知疾病相关突变中的一种及其家族的个体的遗传,认知和发育信息。这两种突变都是16号染色体遗传物质的缺失 - 一个区域被称为16p11.2,另一个区域被称为16p12.1 - 并且在全球筛查中被发现用于发育迟缓的儿童。这些初级突变为研究构成个体“遗传背景”的其他突变提供了参考框架。

“95%的16p12.1突变儿童从父母那里继承了它,因此父母和孩子之间临床特征的差异是由于他们在遗传背景中所具有的,”Girirajan说。

具有表达临床特征的主要突变之一的个体在遗传背景中具有比其不表达临床特征的父母或兄弟姐妹更多的突变。研究人员还将遗传背景中的突变数量与头部大小(认知发育的特征),原发性16p11.2缺失的个体以及具有两个主要突变之一或其他几种疾病之一的个体的IQ分数联系起来。相关的初级突变。

“这表明,遗传背景中突变数量较多的儿童更容易患智力障碍,”Girirajan说。“你拥有的突变越多,你所拥有的组合类型越多,就越有可能产生临床特征。遗传背景中的大部分突变都是由父母传递的,当父母的突变以组合方式聚集在一起时,这个孩子最终拥有的比父母中的任何一个人都多。主要突变通常只由其中一个父母传递,事实证明,没有传递主要突变的父母实际上传递了更多的基因突变这告诉我们获取有关家族历史的信息,关于父母的遗传特征,

研究人员提出,主要突变使个体对特定疾病敏感,遗传背景为潜在的临床特征设定了轨迹。

“一些原发性突变可能会使个体敏感程度较轻,需要在遗传背景中产生大量突变才能产生与该病症相关的症状,”宾夕法尼亚州分子医学项目研究生,该研究的第一作者Lucilla Pizzo说。纸。“例如,已遗传多代的遗传突变可能不会在父母或祖父母中产生强烈症状,但是儿童遗传背景中的大量突变可能会导致临床特征。其他原发突变可能会敏感基因组在更大程度上,产生与疾病相关的症状所需的额外突变更少。“

该研究仅关注基因组蛋白编码部分发生的遗传变化。研究人员计划将他们的研究扩展到基因组的其他部分。

最终,研究人员希望这些知识 - 以及对突变如何影响特定的,可测量的特征(如智商和头部大小)的持续研究将改变临床医生获取基因数据并为患者提供诊断的方式。

“当患者进入诊所时,我们需要更彻底的筛查,这样我们才能考虑不止一个突变,”Girirajan说。“通过对家族病史和遗传背景的了解,我们可以更接近更准确的预后并更快地提供康复。例如,患者可以在发育迟缓发作之前开始言语治疗或身体康复。”